Родился в Нью-Йорке в семье теолога, получил домашнее образование, нередко бывал в Европе. Изучал химию и медицину в Гарварде, работал в экспедиции, исследовавшей животный и растительный мир реки Амазонки, прослушал курсы лекций по биологии и психологии Гарвардского университета. В 1884 году основал Американское общество психологических исследований.
Одним из первых он начал изучать подсознательные процессы, во многом определяющие эмоции и мышление человека. Считал, что психические явления образуют непрерывный и неповторимый «поток сознания» (добавим: с глубинными подсознательными течениями). Человек не способен постичь реальность, его знания ограничены и по большей части недостоверны; все решает волевое усилие и практический интерес. Поэтому оправдана религиозная вера: она приносит пользу человеку, вдохновляет и утешает его.
Джемс вслед за Чарлзом Пирсом обосновал концепцию прагматизма. Он писал: «Мысль истинна постольку, поскольку вера в нее выгодна для нашей жизни». Человек стремится приспособиться к окружающему миру, чтобы «чувствовать себя, как дома, во Вселенной». (Конечно, роль человека в мире далеко не ограничивается приспособлением: он творец, преодолевающий трудности. Как писал сам Джемс, «кто не способен на проявление усилий воли, тот не заслуживает имени человека; кто способен проявлять громадные усилия воли, того мы называем героем».)